Код ATX

G03AA12 (Дроспиренон и этинилэстрадиол)

Активные вещества

• дроспиренон (drospirenone) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
• эстетрол (estetrol) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма

Эстеретта®

Таб., покр. пленочной оболочкой, двух видов: 28 шт. в блистере, 1, 3, 6 или 13 блистеров в пачке, в т.ч.: таб. светло-розового цвета, 3 мг+15 мг: 24 шт. в блистере; таб. плацебо: 4 шт. в блистере рег. №: ЛП-(000350)-(РГ-RU) от 03.09.21 *- Действующее* Дата перерегистрации: 16.02.23

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эстеретта®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с логотипом в форме img_esteretta-k.eps|png (капли) на одной стороне (24 шт. в блистере).

	**1 таб.**
дроспиренон	3 мг
эстетрола моногидрат	15 мг

*Вспомогательные вещества*: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилкрахмал, тип A, крахмал кукурузный, повидон K30, магния стеарат (E470b).

Состав пленочной оболочки: АкваПолиш® Розовый 044.08 МС (AquaPolish® Pink 044.08 MS) (гипромеллоза (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172)).

Таблетки плацебо

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с логотипом в форме img_esteretta-k.eps|png (капли) на одной стороне (4 шт. в блистере).

Вспомогательные вещества: СтарЛак® (StarLac®) (лактозы моногидрат и крахмал кукурузный), магния стеарат (E470b).

Состав пленочной оболочки: АкваПолиш® Белый 014.17 МС (AquaPolish® Wite 014.17 MS) (гипромеллоза (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид (E171)).

28 шт. - блистеры (1) с 1 наклейкой с указанием дней недели и футляром для хранения блистера - пачки картонные.28 шт. - блистеры (3) с 3 наклейками с указанием дней недели и футляром для хранения блистера - пачки картонные.28 шт. - блистеры (6) с 6 наклейками с указанием дней недели и футляром для хранения блистера - пачки картонные.**28 шт. - блистеры (13) с 13 наклейками с указанием дней недели и футляром для хранения блистера - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Комбинированный гормональный контрацептив (эстроген+гестаген)

Фармако-терапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы, эстрогены, комбинации с другими препаратами

Фармакологическое действие

Механизм действия

Препарат Эстеретта® является комбинированным пероральным контрацептивом (КОК). В качестве эстрогена в состав входит эстетрол, синтетический аналог эстрогена природного происхождения, вырабатываемого во время беременности печенью плода человека. Прогестагенный компонент в составе препарата Эстеретта® представлен дроспиреноном, который в аналогичной дозе в комбинации с этинилэстрадиолом входит в состав других КОК.

Во время беременности эстетрол обнаруживается в организме матери и плода. К концу беременности концентрация эстетрола в плазме крови женщины составляет 1 нг/мл, а в плазме крови плода - более чем в 10 раз больше. Эстетрол отличается от этинилэстрадиола, который входит в состав других КОК, отсутствием этиниловой группы в положении 17-альфа. В отличие от эстрадиола валерата, эстетрол является конечным продуктом метаболизма половых гормонов и не способен превращаться обратно в эстрон, эстрона сульфат, эстрадиол или эстриол. Эстетрол обладает высокой избирательностью в отношении эстрогеновых рецепторов (ЭР) и связывается преимущественно с ЭР, при этом его аффинность составляет приблизительно 5% по сравнению с аффинностью этинилэстрадиола и эстрадиола. Эстетрол оказывает дозозависимое действие на эстрогеновые рецепторы. У человека эстетрол подавляет секрецию гонадотропных гормонов, что ведет к дозозависимому уменьшению концентрации ФСГ и ЛГ в плазме крови.

Дроспиренон является прогестагеном, родственным по структуре со спиронолактоном (антагонистом альдостерона). Имеет сродство к рецептору прогестерона человека, подобное естественному прогестерону, оказывает антигонадотропное, антиандрогенное и умеренное антиминералокортикоидное действие. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Дроспиренон обладает фармакологическим действием, сходным с профилем натурального прогестерона.

Контрацептивный эффект препарата Эстеретта® основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшим из которых является подавление овуляции.

Клиническая эффективность и безопасность

Более 3400 женщин получали препарат Эстеретта® в течение 13 последовательных циклов (по схеме 24/4) в ходе 2 рандомизированных открытых исследований по оценке эффективности и безопасности.

В рамках клинического исследования препарата Эстеретта®, выполненного в Европейском союзе и Российской Федерации, для возрастной группы 18-35 лет были рассчитаны следующие значения индекса Перля: неэффективность метода: 0.26 (верхний предел 95% ДИ 0.77); неэффективность метода и ошибка пациента: 0.44 (верхний предел 95% ДИ 1.03); процент защиты в данной возрастной группе составляет 99.55% в течение года применения.

Значения индекса Перля в возрастной группе 18-50 лет составили: неэффективность метода: 0.23 (верхний предел 95% ДИ 0.67); неэффективность метода и ошибка пациента: 0.38 (верхний предел 95% ДИ 0.89); процент защиты в данной возрастной группе составляет 99.61% в течение года применения.

Подавление функции яичников оценивалось в ходе рандомизированного открытого исследования с применением препарата Эстеретта® и препарата сравнения из группы КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, которые назначались в течение 3 последовательных циклов. В группе препарата Эстеретта® (N=40) овуляция не наблюдалась. У 97% женщин из группы препарата Эстеретта® отмечалось восстановление овуляции к моменту окончания 1-го после прекращения лечения менструального цикла. Влияние на характер кровотечений (контроль цикла) препарата Эстеретта® оценивалось в ходе исследования подбора дозы с использованием в качестве препарата сравнения комбинации эстрадиола валерат/диеногест на протяжении 6 циклов. Контроль цикла на фоне приема препарата Эстеретта® был оптимальным.

Влияние на параметры гемостаза, эндокринную функцию и обмен веществ оценивали в ходе рандомизированного открытого исследования с участием 98 женщин. 38 женщин получали препарат Эстеретта®, 29 женщин - комбинацию этинилэстрадиол (30 мкг)/левоноргестрел (150 мкг) и 31 женщина - комбинацию этинилэстрадиол (20 мкг)/дроспиренон (3 мг) в течение 6 циклов.

Применение препарата Эстеретта® сопровождалось меньшими отклонениями от исходных значений активности прокоагуляционных факторов по сравнению с применением комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Влияние как препарата Эстеретта®, так и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел на антикоагуляционные факторы было минимальным. Изменения показателя фибринолитической активности D-димера также были минимальными как при применении препарата Эстеретта® (4%), так и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (7%).

В целом, комбинация этинилэстрадиол/дроспиренон обладала большим влиянием на параметры гемостаза по сравнению с препаратом Эстеретта® и комбинацией этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Применение препарата Эстеретта® и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел сопровождалось значительно меньшей степенью увеличения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС), по сравнению с применением комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон: 55% в сравнении с 74% и 251% соответственно.

Применение препарата Эстеретта® и комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождалось повышением концентрации альдостерона, что обусловлено антиминералокортикоидной активностью дроспиренона. Применение комбинаций этинилэстрадиол/левоноргестрел и этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождалось более выраженным увеличением концентрации кортизола, по сравнению с применением препарата Эстеретта®.

При применении препарата Эстеретта® отмечалось менее выраженное увеличение концентрации ангиотензиногена и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) относительно исходных значений, в сравнении с применением комбинаций этинилэстрадиол/левоноргестрел и этинилэстрадиол/дроспиренон, а также менее выраженное увеличение содержания ГСПГ и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) относительно исходных значений, в сравнении с комбинацией этинилэстрадиол/дроспиренон.

Препарат Эстеретта® не оказывал влияния на липидный профиль, что подтверждалось отсутствием изменений концентрации общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП после 6 циклов приема препарата, по сравнению с исходными значениями.

На фоне приема препарата Эстеретта® и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел отмечено умеренное увеличение уровня триглицеридов, в то время как прием комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождался более выраженным повышением концентрации триглицеридов.

Ни один из 3 перечисленных препаратов не оказывал влияния на параметры углеводного обмена.

В рамках клинических исследований III фазы было проведено дополнительное исследование в подгруппе из 108 женщин, которым проводилась биопсия эндометрия. Выявленные изменения со стороны эндометрия соответствовали ожидаемым эффектам, вызванным применением комбинированных гормональных контрацептивов.

Фармакокинетика

Эстетрол

Всасывание

После приема внутрь эстетрол быстро всасывается. После однократного приема препарата Эстеретта® внутрь средняя Cmax в плазме крови составляет 17.9 нг/мл и достигается через 0.5-2 ч.

Скорость всасывания при приеме препарата после еды несколько ниже, чем при приеме натощак; Cmax, которые достигаются при этом, приблизительно на 50% ниже. Тем не менее, общая экспозиция эстетрола является сопоставимой вне зависимости от приема пищи. После 1-го этапа всасывания наблюдаются менее выраженные пики концентрации, связанные с реабсорбцией вследствие печеночно-кишечной циркуляции.

Распределение

Эстетрол не связывается с ГСПГ. При изучении связывания с белками методом равновесного диализа было показано, что эстетрол умеренно связывается с белками плазмы человека (45.5%-50.4%), с альбумином (58.6%), с α-гликопротеином связывается незначительно (11.2%). Распределение эстетрола в эритроцитах незначительно.

Метаболизм

После приема внутрь эстетрол в значительной степени подвергается 2-фазному метаболизму с образованием глюкуронидов и сульфатных конъюгатов. 2 основных метаболита эстетрола (эстетрол-3-глюкуронид и эстетрол-16-глюкуронид) обладают незначительной эстрогенной активностью. Основным изоферментом UGT, участвующим в метаболизме эстетрола с образованием растворимого глюкуронида, является UGT2B7. Также эстетрол подвергается сульфатации, главным образом, при участии сульфотрансферазы 1E1 (SULT1E1).

Выведение

Конечный T1/2 эстетрола при достижении равновесного состояния составляет 24 ч. После однократного приема внутрь раствора, содержащего 15 мг 14C-эстетрола, приблизительно 69% всей радиоактивности определялось в моче и 21.9% в кале.

Линейность

При приеме препарата Эстеретта® в диапазоне от 1 до 5 доз концентрация эстетрола в плазме крови значимо не отклонялась от пропорциональной дозы значений, как после однократного приема, так и при достижении равновесного состояния.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 5 дней после начала приема препарата. Средняя концентрация в плазме крови составляет 2.46 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение AUC в равновесном состоянии на 60% превышает таковое после однократного приема.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Cmax в плазме крови составляет 48.7 нг/мл и достигается через 1-3 ч после многократного приема препарата Эстеретта®. Биодоступность составляет 76%-85%. Скорость всасывания при приеме препарата после еды несколько ниже, чем при приеме натощак; Cmax, которые достигаются при этом, также несколько ниже. Одновременный прием препарата Эстеретта® с пищей не влияет на общую экспозицию дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с ГСПГ или КСГ. Только 3%-5% от общей концентрации дроспиренона находится в свободной форме. Средний кажущийся Vd составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты, присутствующие в плазме крови, представлены кислотной формой дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4.

Выведение

Конечный T1/2 дроспиренона после приема внутрь препарата Эстеретта® составляет приблизительно 34 ч. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизменной форме дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении приблизительно 1.2 к 1.4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 ч.

Линейность

Концентрация дроспиренона в плазме крови после однократного приема внутрь или при равновесном состоянии была пропорциональна дозе препарата в диапазоне доз 3-15 мг, без значимых отклонений.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 10 дней после начала применения препарата. Средняя концентрация в равновесном состоянии при приеме 1 раз/сут составляет приблизительно 22 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение AUC в равновесном состоянии на 80% превышает таковое после однократного приема.

Особые группы пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния заболеваний почек на фармакокинетику эстетрола не проводились. Css дроспиренона в плазме крови после применения в дозе 3 мг внутрь в течение 14 дней у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Концентрация дроспиренона в плазме крови в среднем была на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Применение дроспиренона не оказало клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния заболеваний печени на фармакокинетику эстетрола не проводились. В исследовании однократной дозы у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести кажущийся общий клиренс (CL/F) дроспиренона был снижен примерно на 50% по сравнении с добровольцами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводило к каким-либо значимым различиям в концентрации калия в плазме крови. Даже у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующим применением спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии) не отмечалось повышения концентрации калия в плазме крови выше верхней границы нормы. Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Дети

Фармакокинетика эстетрола и дроспиренона при применении препарата Эстеретта® у девочек-подростков после наступления менархе не изучалась.

Этнические группы

Параметры фармакокинетики эстетрола и дроспиренона при однократном применении препарата Эстеретта® у женщин японского происхождения и женщин европеоидной расы клинически значимо не различалась.

Данные доклинической безопасности

Результаты исследований токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности эстетрола, дроспиренона и комбинации были сопоставимы с их фармакологическим профилем; особых рисков для человека выявлено не было.

При экспозиции, превышающей таковую у женщин, принимающих препарат Эстеретта® (приблизительно в 27 раз для эстетрола и в 3.5 раза для дроспиренона), у обезьян после многократного применения комбинации дроспиренон+эстетрол отмечались гистологические изменения в ткани желудочков без клинических проявлений.

В ходе исследований репродуктивной токсичности с применением эстетрола у животных выявлены эмбриотоксический и фетотоксический эффекты, которые были расценены как соответствующие воздействию эстрогена.

Исследования генотоксичности и канцерогенного потенциала с применением данной комбинации не проводились. Считается, что эстетрол и дроспиренон не обладают генотоксичностью. Тем не менее, следует помнить, что половые стероидные гормоны, благодаря гормональной активности, могут усиливать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

В исследованиях по оценке риска для окружающей среды с применением дроспиренона было показано, что дроспиренон несет в себе потенциальный риск для водной среды. В исследованиях по оценке риска для окружающей среды со стороны эстетрола с применением расширенного теста на нарушение репродуктивной функции у первого поколения японских медак (Oryzias latipes) было показано, что предполагаемое воздействие эстетрола на окружающую среду не несет в себе риск для водных экосистем.

Показания препарата Эстеретта®

• пероральная контрацепция у взрослых женщин (в возрасте старше 18 лет).

Режим дозирования

Препарат предназначен для приема внутрь по 1 таблетке ежедневно, независимо от приема пищи, в порядке, указанном на упаковке, примерно в одно и то же время дня, запивая небольшим количеством воды.

Как следует принимать препарат Эстеретта®

Каждая блистерная упаковка препарата Эстеретта® содержит 28 таблеток: 24 светло-розовые таблетки с гормонами (номера 1-24) и 4 белые таблетки плацебо, не содержащие гормоны (номера 25-28). Вместе с препаратом прилагаются самоклеящиеся полоски с названием дней недели; для обозначения 1-го дня начала приема препарата полоску следует наклеить на блистер над соответствующим днем недели.

Каждый раз, когда Вы начинаете прием таблеток из нового блистера, начинайте с таблетки номер 1 (светло-розовая таблетка с гормонами), находящейся в левом верхнем углу блистера (см. "Старт"), Выберите из прилагаемых самоклеящихся этикеток с названиями дней недели ту полоску, в которой серая колонка начинается со дня недели, в который Вы начнете принимать таблетки. Например, если Вы принимаете первую таблетку в среду, выберите наклейку с обозначением "Ср". Наклейте полоску на часть упаковки, ограниченную линией, предварительно совместив символ на этикетке с аналогичным символом на блистерной упаковке. После этого каждому дню недели на этикетке будет соответствовать ряд таблеток. Это позволит Вам убедиться, что Вы приняли таблетку в конкретный день.

Следуйте по направлению стрелок на блистере так, чтобы сначала принять все светло-розовые таблетки с гормонами, а затем белые таблетки плацебо.

В течение 4 дней приема белых таблеток плацебо у Вас должно начаться менструальноподобное кровотечение (так называемое кровотечение "отмены"). Обычно кровотечение "отмены" начинается через 2-4 дня после приема последней светло-розовой таблетки с гормонами, и может не прекратиться до начала приема таблеток с гормонами из следующего блистера.

Прием таблеток с гормонами из следующего блистера следует начать сразу же, т.е. на следующий день после приема последней таблетки плацебо из предыдущего блистера, даже если у Вас еще не прекратилось кровотечение "отмены". Это означает, что Вы всегда будете начинать прием таблеток из нового блистера в один и тот же день недели, и то, что**кровотечение "отмены" каждый месяц будет приходится примерно на одни и те же дни недели.

У некоторых женщин может не быть кровотечения "отмены" каждый месяц во время приема белых таблеток плацебо. Если Вы принимали препарат Эстеретта® каждый день в точном соответствии с инструкцией, вероятность беременности мала.

Начало приема первой упаковки препарата Эстеретта®

При отсутствии приема гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Следует начинать прием препарата Эстеретта® в 1-й день менструального цикла (т.е. в день начала менструального кровотечения). В этом случае нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. Также можно начать прием препарата на 2-5 день цикла, в этом случае необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта®. До начала приема препарата Эстеретта® необходимо исключить беременность.

При переходе с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Первую таблетку из упаковки препарата Эстеретта®, содержащую гормоны (светло-розового цвета), рекомендуется принять на следующий день после приема последней таблетки из упаковки предыдущего перорального контрацептива, который Вы принимаете в настоящее время (перерыв после отмены делать не нужно). Если Ваш предыдущий пероральный контрацептив также включает таблетки плацебо, Вы можете начать прием препарата Эстеретта® на следующий день после приема последней таблетки с гормонами. Рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом. Также можно начать прием препарата Эстеретта® позже, но не позднее, чем на следующий день после окончания планового перерыва в приеме предыдущего контрацептива (либо приема последней таблетки плацебо из предыдущей упаковки). Если Вы используете вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь, прием препарата Эстеретта® желательно начинать в день удаления кольца или пластыря. Прием препарата можно начать позже, но не позднее того дня, когда должен быть наклеен очередной пластырь или введено новое кольцо. При соблюдении данных рекомендаций необходимости в применении дополнительных методов контрацепции нет.

При переходе с таблеток, содержащих только прогестаген ("мини-пили")

Можно прекратить прием "мини-пили" в любой день и начать принимать препарат Эстеретта® на следующий день. В этом случае рекомендуется дополнительно применять барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта®.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестаген (инъекционные формы, имплантаты или внутриматочная система (ВМС), высвобождающая прогестаген)

Прием препарата Эстеретта® следует начать в день очередной запланированной инъекции или в день удаления ВМС. В этих случаях рекомендуется дополнительно применять методы барьерной контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта®.

После родов или прерывания беременности во втором триместре

Прием препарата Эстеретта® следует начинать на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во втором триместре. Если начать прием препарата позднее, необходимо дополнительно применять барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта®. При наличии полового контакта до начала приема препарата Эстеретта® следует убедиться в отсутствии беременности прежде чем начинать прием препарата, или дождаться начала менструального кровотечения.

После аборта, в том числе, самопроизвольного, в первом триместре беременности

Прием препарата Эстеретта® может быть начат сразу же, в этом случае нет необходимости в дополнительном методе контрацепции.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

Следующие рекомендации относятся только к ситуациям, когда пропущен прием светло-розовых таблеток с гормонами

• Если опоздание в приеме таблетки составляет менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Примите таблетку, как только вспомните об этом, и продолжайте прием следующих таблеток в обычное время.
• Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 ч, контрацептивная защита может снизиться. Чем больше таблеток Вы пропустили, тем выше риск забеременеть.Риск снижения контрацептивной защиты возрастает, если Вы забыли принять светло-розовую таблетку в начале или в конце блистера. Для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема светло-розовых таблеток, содержащих гормоны.

В этом случае следует соблюдать следующие правила.

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 1 по 7 дни (см. схему)

Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами сразу же, как вспомните об этом (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно), и продолжайте прием таблеток в обычное время. Необходимо дополнительно применять барьерные методы контрацепции, например, презервативы до тех пор, пока не примете 7 таблеток в течение 7 дней подряд. Если в течение недели, предшествующей пропуску приема таблетки, у Вас был незащищенный половой акт, существует вероятность того, что беременность может наступить или уже наступила. В этом случае немедленно обратитесь к своему лечащему врачу.

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 8 по 17 дни (см. схему)

Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами сразу же, как вспомните об этом (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно), и продолжайте прием таблеток в обычное время. Если Вы принимали таблетки правильно в течение 7 дней до пропуска, контрацептивный эффект препарата не снижается, и Вам не требуется применение дополнительных методов контрацепции. Однако, если Вы пропустили более чем 1 таблетку, необходимо применять дополнительно барьерные методы контрацепции, например, презервативы, до тех пор, пока не примете 7 таблеток в течение 7 дней подряд.

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 18 по 24 дни (см. схему)

Риск наступления беременности особенно высок, если Вы пропустите прием таблетки с гормонами, находящейся в блистере близко к белым таблеткам плацебо. Вы можете снизить этот риск, изменив схему приема таблеток.

Можно выбрать один из следующих вариантов. Если Вы правильно принимали таблетки в течение 7 дней до пропуска, контрацептивный эффект препарата не снижается, и не требуется применять дополнительные методы контрацепции. В ином случае необходимо придерживаться первого варианта действий и использовать дополнительные барьерные методы контрацепции (например, презервативы) до тех пор, пока не будут приняты 7 таблеток в течение 7 дней подряд.

* Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами, сразу же как вспомните об этом (даже, если это означает прием 2 таблеток одновременно) и продолжайте прием таблеток в обычное время. Начните прием таблеток из новой блистерной упаковки сразу же после завершения приема таблеток с гормонами из текущей блистерной упаковки, т.е. пропустите прием таблеток плацебо. В этом случае может не начаться кровотечение "отмены" до тех пор, пока Вы не начнете принимать таблетки плацебо в конце второй блистерной упаковки, однако возможны "мажущие" кровянистые выделения (капли или пятна крови) или "прорывное" кровотечение на фоне приема светло-розовых таблеток с гормонами. * Прекратите прием светло-розовых таблеток с гормонами и начните принимать таблетки плацебо, но максимум в течение 3 дней так, чтобы общее число таблеток плацебо в сумме с пропущенными светло-розовыми таблетками с гормонами было не более 4 таблеток. По завершении приема таблеток плацебо, начните прием таблеток из следующей блистерной упаковки.**Допускается прием не более 2 таблеток в сутки.**

Если Вы не можете вспомнить, сколько таблеток с гормонами пропущено, следуйте первому варианту, используйте в качестве дополнительной меры предосторожности барьерный метод, например, презерватив, пока не примете таблетки правильно в течение 7 дней подряд, и обратитесь к врачу (поскольку, возможно, защита от беременности отсутствовала).

Если Вы забыли принять светло-розовые таблетки с гормонами из блистера, и не наступила менструация на фоне приема белых таблеток плацебо из того же блистера, нельзя исключить вероятность беременности. Следует проконсультироваться с врачом до начала приема таблеток из следующего блистера.

Пропуск приема белых таблеток плацебо с 25 по 28 дни

Последние 4 таблетки в четвертом ряду представляют собой таблетки плацебо и не содержат гормоны. Если прием одной из этих таблеток будет пропущен, это не повлияет на контрацептивный эффект препарата. Белую таблетку (таблетки) плацебо, которая не была принята, следует выбросить и продолжить прием препарата в обычное время по расписанию.

Схема приема. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 ч

При пропуске более 1 светло-розовой таблетки с гормонами

Следуйте рекомендациям Вашего врача.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

Если в течение 4 ч после приема светло-розовой таблетки возникла рвота или сильная диарея, то существует риск неполного всасывания действующих веществ. Данная ситуация сопоставима с пропуском приема светло-розовых таблеток. После рвоты или диареи Вы должны как можно скорее принять еще одну светло-розовую таблетку с гормонами из резервной блистерной упаковки. По возможности постарайтесь принять ее не позднее 24 ч после запланированного приема. Далее принимайте таблетки в обычное время по расписанию. Если это невозможно или уже прошло более 24 ч, следуйте рекомендациям раздела "Пропуск приема препарата". В случае тяжелой диареи проконсультируйтесь с врачом.

Последние 4 таблетки в четвертом ряду представляют собой таблетки плацебо и не содержат гормоны. Если сильная рвота или диарея возникли в течение 4 часов после приема белых таблеток плацебо, то защита от наступления беременности не снижается.

Отсрочка начала кровотечения "отмены"

Можно отсрочить день начала менструации, не принимая белые таблетки плацебо, а сразу перейдя к приему светло-розовых таблеток из новой блистерной упаковки. При этом во время приема таблеток из 2-ой блистерной упаковки возможно появление скудного или менструальноподобного кровотечения. Если необходимо, чтобы менструация наступила во время приема таблеток из 2-ой блистерной упаковки, то следует прекратить прием светло-розовых таблеток с гормонами и начать принимать белые таблетки плацебо. После окончания приема 4 белых таблеток плацебо, следует начать прием таблеток из следующей (3-ей) блистерной упаковки.

Изменение дня начала кровотечения "отмены"

Если Вы принимаете таблетки в соответствии с инструкцией, менструальное кровотечение будет наступать в дни приема таблеток плацебо. Если есть необходимость изменить этот день, следует сократить количество дней приема белых таблеток плацебо (но ни в коем случае не увеличивать, 4 таблетки - это максимальное количество!). Например, если прием белых таблеток плацебо начинается в пятницу, а Вы хотите изменить этот день на вторник (то есть на 3 дня раньше), Вы должны начать прием таблеток из новой упаковки на 3 дня раньше обычного. Во время сокращенного периода приема белых таблеток плацебо возможно отсутствие кровотечения. При этом во время приема светло-розовых таблеток с гормонами из новой блистерной упаковки возможно появление "мажущих" кровянистых выделений (капли и пятна крови) или "прорывного" кровотечения. Рекомендуется посоветоваться с врачом.

При неожиданном кровотечении

При приеме любых КОК в течение первых нескольких месяцев возможны нерегулярные кровотечения из влагалища (кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение) между менструациями. Следует продолжать прием таблеток в обычном режиме. Нерегулярные кровотечения из влагалища обычно прекращаются, как только организм приспособится к приему препарата (обычно примерно через 3 месяца). Если после периода адаптации кровотечения продолжаются, становятся более выраженными или начинаются снова, следует обратиться к врачу.

Если произошла задержка на 1 или более менструальный цикл

Результаты клинических исследований, в которых проводилось изучение препарата Эстеретта®, показали, что при его применении иногда возможно отсутствие регулярных менструальных кровотечений.

Если пациентка придерживалась правильной схемы приема препарата, если не было рвоты или выраженной диареи, и если не было приема других лекарственных препаратов, то вероятность наступления беременности очень мала. Следует продолжать принимать препарат Эстеретта® в обычном режиме.

Если пациентка не придерживались правильной схемы приема препарата и кровотечение "отмены" отсутствует 2 раза подряд, то возможно наступила беременность и следует немедленно обратиться к врачу. В этом случае можно продолжать принимать таблетки только после выполнения теста на беременность и консультации врача.

Прекращение приема препарата Эстеретта®

Прием препарата Эстеретта® можно прекратить в любое время. Если беременность по-прежнему не запланирована, следует посоветоваться с врачом о других методах контрацепции.

Если прием препарата Эстеретта® прекращен, чтобы наступила беременность, следует дождаться естественной менструации, прежде чем пытаться забеременеть. Это поможет рассчитать предполагаемую дату родов более точно.

Особые группы пациенток

Пациентки пожилого возраста

Препарат Эстеретта не показан для применения в период постменопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени

Применение препарата Эстеретта® у пациенток с печеночной недостаточностью в клинических исследованиях не изучалось. Прием препарата у пациенток с печеночной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями печени до нормализации показателей функциональных проб печени противопоказан.

Пациентки с нарушением функции почек

Клинических исследований применения препарата Эстеретта® у пациенток с нарушением функции почек не проводилось. Пациенткам с почечной недостаточностью тяжелой степени прием препарата Эстеретта противопоказан.

Дети

Применение препарата Эстеретта® у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием клинических данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной популяции.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении препарата Эстеретта® являются метроррагия, головная боль, акне, вагинальные кровотечения и дисменорея.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные у женщин, получавших препарат Эстеретта®, и возможно, связанные с его применением.

Все нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/100).

N=3790 женщин (100%)

**Часто**	**Нечасто**	**Редко**
*Инфекции и инвазии*
	Грибковая инфекция**Вагинальная инфекция**Инфекция мочевыводящих путей	Мастит
*Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)*
		Фиброаденома молочной железы
*Со стороны иммунной системы*
		Реакции гиперчувствительности
*Нарушения метаболизма и питания*
	Нарушение аппетита	Гиперкалиемия **Задержка жидкости
*Нарушения психики*
Нарушения настроения1**Нарушение либидо	Депрессия2**Тревожное расстройство3**Бессонница**Эмоциональные расстройства4**Стресс	Нервозность
*Со стороны нервной системы*
Головная боль	Мигрень**Головокружение**Парестезия**Сонливость	Амнезия
*Со стороны органа зрения*
		Нарушение зрения **Нечеткость зрения**Сухость слизистой оболочки глаз
*Со стороны органа слуха и лабиринта*
		Вертиго
*Со стороны сосудов*
	"Приливы"	Артериальная гипертензия **Венозный тромбоз **Тромбофлебит**Артериальная гипотензия **Варикозное расширение вен
*Со стороны ЖКТ*
Боль в животе **Тошнота	Вздутие живота**Рвота**Диарея	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь**Колит**Нарушение моторики ЖКТ**Запор**Диспепсия**Метеоризм**Сухость во рту**Отек губ
*Со стороны кожи и подкожных тканей*
Акне	Алопеция **Гипергидроз5**Нарушения со стороны кожи6	Дерматит7**Нарушение пигментации8**Гирсутизм**Себорея **Кожный зуд **Отек лица **Крапивница **Изменение цвета кожи
*Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани*
	Боль в спине	Мышечные спазмы **Дискомфорт в конечностях**Отек суставов **Боль в конечности
*Со стороны почек и мочевыводящих путей*
		Спазмы мочевого пузыря**Изменение запаха мочи
*Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния*
		Эктопическая беременность
*Со стороны репродуктивной системы и молочной железы*
Боль в молочной**железе**Метроррагия**Вагинальное кровотечение**Дисменорея**Меноррагия	Патологическое кровотечение "отмены"9**Отечность молочной железы**Вульвовагинальные расстройства10**Выделения из влагалища **Предменструальный синдром **Уплотнение в молочной железе11**Спазм мышц матки **Маточное кровотечение **Менометроррагия **Диспаурения	Кисты яичника**Нарушения лактации**Нарушения со стороны эндометрия**Дисфункциональные маточные кровотечения**Боль в области таза**Нарушения со стороны сосков**Депигментация кожи в области молочных желез**Посткоитальное кровотечение
*Общие нарушения и реакции в месте введения*
	Повышенная утомляемость**Отеки**Боль в грудной клетке**Необычные ощущения	Общее недомогание12**Боль**Гипертермия
*Лабораторные и инструментальные данные*
Изменения массы тела	**Повышение активности печеночных ферментов**Изменение липидного профиля	Патологические изменения показателей функции почек**Повышение концентрации калия в плазме крови**Повышение концентрации глюкозы в плазме крови**Снижение содержания гемоглобина в крови **Снижение содержания ферритина в крови**Гематурия

1 Включая: эмоциональная лабильность, гнев, эйфорическое настроение, раздражительность, изменения настроения, перепады настроения.

2 Включая: подавленное настроение, симптомы депрессии, слезливость, депрессия.

3 Включая: возбуждение, тревожность, генерализованное тревожное расстройство, паническая атака.

4 Включая: эмоциональные расстройства, эмоциональное потрясение, плаксивость.

5 Включая: ночная потливость, гипергидроз, холодный пот.

6 Включая: сухость кожи, сыпь, отечность кожи.

7 Включая: дерматит, экзема.

8 Включая: хлоазма, гиперпигментация кожи.

9 Включая: патологическое кровотечение "отмены", аменорея, нарушения менструального цикла, нерегулярные менструации, олигоменорея, полименорея.

10 Включая: запах из влагалища, чувство дискомфорта во влагалище, сухость влагалища, вульвовагинальные боли, зуд в области наружных половых органов и влагалища, жжение в области половых органов и влагалища.

11 Включая: уплотнение в молочной железе, фиброзно-кистозная мастопатия.

12 Включая: общее недомогание, снижение работоспособности.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к дроспиренону, эстетролу или любым другими компонентам препарата;
• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА), стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженных или множественных факторов высокого риска ВТЭ или АТЭ (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ ≥30 кг/м2, любая операция на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургическое оперативное вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий), или одного серьезного фактора риска, такого как:
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• тяжелая дислипопротеинемия;
• обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• диагностированные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочной железы) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Прием комбинации дроспиренон+эстетрол при беременности противопоказан.

В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Эстеретта® следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей женщин, получавших половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности. В исследованиях на животных были выявлены негативное влияние эстетрола на репродуктивную систему (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Данные доклинической безопасности"). Основываясь на этих данных, нельзя исключить возможность развития нежелательных реакций, связанных с гормональными эффектами действующих веществ препарата. Данные, основанные на ограниченном количестве случаев применения во время беременности, свидетельствуют об отсутствии у препарата Эстеретта® неблагоприятного влияния на плод или состояние новорожденного.

Грудное вскармливание

Применение препарата Эстеретта®, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Фертильность

Информация о восстановлении фертильности представлена в разделе "Фармакологическое действие".

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при заболеваниях печени с отклонением функциональных проб.

Противопоказано применение при злокачественной или доброкачественной опухоли печени (в т.ч. в анамнезе).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при нарушении функции почек и почечной недостаточности.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Не применимо.

Особые указания

При наличии каких-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, следует провести тщательную оценку потенциального риска и ожидаемой пользы применения препарата Эстеретта® в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих заболеваний/состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении или продолжении приема препарата.

Нарушения кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Прием любых комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышает риск ВТЭ у женщин, принимающих КГК , в сравнении с теми, кто их не принимает.

Повышение риска ВТЭ наиболее выражено на первом году применения КГК. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема КГК после перерыва в течение 4 недель и более.

За год ВТЭ развивается примерно у 2 из 10000 женщин, небеременных и не принимающих КГК.

Согласно результатам рандомизированного исследования, в котором изучалось влияние препарата Эстеретта® на параметры гемостаза, тромбогенный потенциал препарата Эстеретта® не превышает таковой при применении комбинации этинилэстрадиол (30 мкг)/ левоноргестрел (150 мкг). Частота развития ВТЭ при применении препарата Эстеретта® в рамках клинических исследований составила 1 на 2735 женщино-лет.

Количество ВТЭ за год у женщин, применяющих низкодозированные КГК, оказывается меньшим, чем количество, ожидаемое во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может закончиться летальным исходом в 1-2% случаев.

У женщин, принимавших КГК, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных, артерий и вен сетчатки глаза.

Факторы риска ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при применении КГК может значительно возрастать у женщин с дополнительными факторами риска, особенно с множественными факторами риска (см. таблицу).

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой степенью выраженности одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон+эстетрол противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

**Фактор риска**	**Примечание**
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2)	С повышением ИМТ риск возрастает значительно**Очень важно учитывать при наличии других факторов риска
Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любые оперативные вмешательства на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургические операции или обширные травмы**Примечание: временная иммобилизация, включая авиаперелеты продолжительностью свыше 4 ч, также может стать фактором риска развития ВТЭ, в особенности у женщин с дополнительными факторами риска	В этих случаях следует прекратить применение КГК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после полного восстановления мобильности женщины**С целью контрацепции можно использовать другие негормональные (например, барьерные) методы. Если прием контрацептива не был прекращен заранее, следует рассмотреть возможность проведения антитромботической терапии
Отягощенный семейный анамнез (случаи венозного тромбоза/тромбоэмболии у ближайших родственников - братьев, сестер, родителей, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет)	Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения о применении любого КГК
Другие состояния, ассоциированные с ВТЭ	Онкологическое заболевание, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия
Возраст	Особенно после 35 лет

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде, особенно в первые 6 недель.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Факторы риска АТЭ

Применение КГК связано с повышенным риском развития АТЭ.

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.

Риск развития артериальных тромбозов/тромбоэмболий или нарушений мозгового кровообращения при применении КГК выше у женщин с наличием факторов риска (см. таблицу). Препарат Эстеретта® противопоказан женщинам с одним серьезным фактором риска или множественными факторами риска развития АТЭ. У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой степенью выраженности одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон+эстетрол противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

**Фактор риска**	**Примечание**
Возраст	Особенно после 35 лет
Курение	Женщинам, желающим применять КГК, рекомендуют отказаться от курения**Женщинам старше 35 лет, не отказавшимся от курения, настоятельно рекомендуют выбрать другие методы контрацепции
Артериальная гипертензия
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2)	С повышением ИМТ риск возрастает значительно**Это особенно важно для женщин с дополнительными факторами риска
Отягощенный семейный анамнез (случаи венозного тромбоза/тромбоэмболии у ближайших родственников - братьев, сестер, родителей, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет)	Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения об использовании любого КГК
Мигрень	Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) на фоне применения КГК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов
Другие состояния, ассоциированные с нежелательными сосудистыми реакциями	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, поражение клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка

*Симптомы ВТЭ и АТЭ*

Женщина должна быть проинструктирована о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления перечисленных ниже симптомов и информирования врача о приеме контрацептива

**Признаки тромбоза**	**Вероятное состояние**
Односторонний отек ноги и/или ступни, или отек вдоль вены ноги, особенно, если сопровождается: **- болью или болезненностью в ноге, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе**- повышением температуры пораженной ноги**- изменением цвета кожи ноги, например, бледность, покраснение или синюшность	Тромбоз глубоких вен (ТГВ)
Внезапная беспричинная одышка или учащенное дыхание**Внезапный кашель без очевидной причины, может быть с примесью крови**Острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе**Чувство тревоги**Ощущение слабости и сильное головокружение**Учащенное или неритмичное сердцебиение**Необходимо проконсультироваться с врачом, т.к. некоторые из этих симптомов, например, кашель и одышка, могут быть ошибочно приняты за менее тяжелые заболевания, такие как инфекционные заболевания дыхательных путей (например, простуда).	Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
Внезапная потеря зрения или**Нечеткость зрения без болевых ощущений, которая может прогрессировать до потери зрения**Симптомы чаще всего отмечаются в одном глазу	Тромбоз вен сетчатки глаз (тромб в сосудах глаза)
Боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести в грудной клетке**Чувство стеснения или распирания в грудной клетке, руке или за грудиной**Чувство переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье**Неприятные ощущения (дискомфорт) в верхней части тела, с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия**Потливость, тошнота, рвота или головокружение**Очень выраженная слабость, тревожность или одышка**Учащенное или неритмичное сердцебиение	Инфаркт миокарда
Внезапная слабость или потеря чувствительности лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела**Внезапно возникшие спутанность сознания, нарушение речи или ее восприятия**Внезапное одно- или двухсторонняя потеря зрения**Внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движений**Внезапная, сильная или продолжительная головная боль по неизвестной причине**Внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений**Потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него**Иногда симптомы инсульта могут быть кратковременными, с очень быстрым и полным восстановлением, но пациентке все равно потребуется неотложная медицинская помощь, так как существует риск повторного инсульта.	Инсульт
Внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей**Сильная боль в животе ("острый" живот)	Тромбозы других сосудов

***Опухоли***

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК (более 5 лет). Однако связь с приемом КОК не доказана. Данные исследований о риске развития РШМ у женщин, принимающих комбинацию дроспиренон+эстетрол, отсутствуют.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (РМЖ) (ОР=1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. РМЖ редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев РМЖ у женщин, которые принимают или принимали КОК, невелико по сравнению с общим риском развития РМЖ. РМЖ у женщин, когда-либо принимавших КОК, как правило, диагностируется на более ранней стадии, чем у женщин, никогда их не принимавших. Наблюдаемая картина увеличения риска может быть следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК, биологического действия КОК или сочетания обоих факторов.

В редких случаях у женщин, принимавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и в крайне редких случаях - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо исключить опухоль печени.

Другие состояния

Прогестагенный компонент препарата Эстеретта® дроспиренон является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не должно наблюдаться повышения концентрации калия в плазме крови. В клинических исследованиях у некоторых женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов концентрация калия в плазме крови во время приема дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней незначительно повышалась. Поэтому необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови в течение 1-го цикла приема препарата у женщин с почечной недостаточностью и при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, особенно при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом при приеме КОК, содержащих этинилэстрадиол, следует учитывать возможность повышения риска развития панкреатита. Для женщин, принимающих препарат Эстеретта®, данный риск неизвестен.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Однако если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием контрацептива следует прекратить и провести лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама (малая хорея); гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, необходимо прекратить прием КОК.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК (менее 50 мкг этинилэстрадиола), отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих КОК, особенно на раннем этапе приема КОК.

Сообщалось о прогрессировании эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в т.ч. после начала приема препарата.

Иногда развивалась хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и УФ облучения.

Влияние на показатели функции печени

В ходе клинических исследований комбинации лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, степень повышения активности AЛT была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка с гормонами содержит 39.9 мг лактозы моногидрата; каждая таблетка плацебо содержит 67.7 мг лактозы моногидрата.

Женщинам с наследственной непереносимостью галактозы, непереносимостью лактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть по сути не содержит натрия.

Медицинские обследования /консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата Эстеретта® необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо чтобы женщина внимательно прочитала листок-вкладыш с информацией для потребителя и следовала представленным в нем рекомендациям.

Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска приема таблеток, желудочно-кишечных расстройств во время приема таблеток, содержащих гормоны (см. раздел "Режим дозирования"), или в случае сопутствующего приема лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Контроль цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата. На фоне применения препарата Эстеретта® большинство таких эпизодов протекали в форме "мажущих" кровянистых выделений.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У большинства женщин, принимавших препарат Эстеретта® (92%-94%), наблюдались "плановые" кровотечения "отмены"/"мажущие" кровянистые выделения, которые оставались стабильными с течением времени.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат Эстеретта® принимался согласно рекомендациям, вероятность беременности низкая. Однако если режим приема препарата нарушался, или если отсутствуют подряд 2 кровотечения "отмены", до продолжения его приема должна быть исключена беременность.

Влияние препарата Эстеретта® на лабораторные тесты

Прием препаратов половых гормонов может оказывать влияние на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации (транспортных) белков плазмы, таких как КСГ, и на фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Дети и подростки

Противопоказано применение препарата Эстеретта® у детей и подростков до 18 лет, т.к. безопасность и эффективность для этой категории пациентов не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эстеретта® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата

Неиспользованные КОК (включая препарат Эстеретта®) не следует утилизировать вместе с бытовыми отходами или выбрасывать в канализацию.

Лекарственные препараты, содержащие дроспиренон, представляют определенный риск для окружающей среды (см. раздел "Фармакокинетика" подраздел "Данные доклинической безопасности" ). Любой неиспользованный продукт или отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, вагинальное кровотечение (на основании суммарного опыта применения КОК).

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Эстеретта®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, вследствие чего возможно увеличение клиренса половых гормонов, что может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции.

Меры по снижению риска

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, рекомендуется временно использовать барьерный или другие методы контрацепции в дополнение к КОК. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии, а также в течение 28 дней после ее отмены.

Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени продолжается после приема последней таблетки с гормонами из используемого блистера, следует начинать прием таблеток контрацептива из следующего блистера, пропустив прием таблеток плацебо.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия, связанные с влиянием на систему цитохрома Р450 у женщин, принимающих КГК, содержащие этинилэстрадиол. Эстроген, входящий в состав препарата Эстеретта®, метаболизируется без участия ферментов системы цитохрома Р450, поэтому взаимодействия, описанные ниже, не относятся к эстетролу. Дроспиренон, прогестаген в составе препарата Эстеретта®, метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома Р450.

Вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижают эффективность КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз), а также возможно фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в т.ч. комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с этим рекомендаций следует учитывать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В период терапии такими препаратами женщина должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

• Потенциальные взаимодействия с дроспиреноном - одновременное применение мощных (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к повышению концентрации дроспиренона в плазме крови.В исследовании многократных доз препарата, содержащего комбинацию дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0.02 мг/сут), при одновременном применении мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней было продемонстрировано увеличение AUC(0-24ч) дроспиренона (и этинилэстрадиола) в 2.7 раза (и 1.4 раза соответственно).

• Потенциальные взаимодействия с эстетролом - эстетрол подвергается глюкуронированию, при этом основным изоферментом УДФ-глюкуронозил трансферазы (UGT), участвующим в метаболизме, является UGT2B7.В исследовании было показано, что одновременное применение препарата Эстеретта® с мощным ингибитором изофермента UGT2B7 вальпроевой кислотой в течение 12 дней приводило к увеличению AUC(0-∞) и максимальной концентрации в плазме крови Cmax эстетрола в 1.13 и 1.36 раза соответственно; но влияния на фармакокинетику дроспиренона выявлено не было. По мнению исследователей, данные изменения не являются клинически значимыми.

Влияние препарата Эстеретта® на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению концентрации (например, циклоспорина) или снижению концентрации (например, ламотриджина) в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон является слабым или средней степени активности ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - CYP1A1, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно сделать вывод, что клинически значимое влияние приема 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Фармакодинамические взаимодействия

У пациенток с нормальной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови.

Одновременное применение комбинации дроспиренон+эстетрол с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема контрацептива.

При одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир, в комбинации с дасабувиром или без него, может увеличиваться риск повышения активности АЛТ у женщин, получающих препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, степень повышения активности АЛТ была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении контрацептива Эстеретта® с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него.

Пациентка должна сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных препаратах, которые она применяет в настоящее время, применяла недавно или планирует применять.

Условия хранения препарата Эстеретта®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий хранения не требуется.

Срок годности препарата Эстеретта®

Срок годности 4 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на блистерной упаковке и картонной пачке.

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.